პენელოპეს მამა ავტოფარეხის მფლობელი იყო, დედა კი - ქალების სტილისტი. 5 წლის ასაკიდან 9 წლის მანძილზე პენელოპე ცეკვას ეუფლება ეროვნულ კონსერვატორიაში. ამ ხნის განმავლობაში იგი გამოდიოდა ესპანეთისა და ნიუ-იორკის სცენებზე. შემდეგ იგი მანეკენის კარიერას იწყებს და ჟურნალების გარეკანზე ჩნდება. იღებენ კლიპებშიც. 14 წლის პენელოპეს მიჰყავს საბავშვო სატელევიზიო გადაცემა La Quinta Marcha.

პენელოპე კრუსის სამსახიობო კარიერა იწყება სერიალიდან Seria Rosa. ამას მოჰყვება რაფაელ ალკაზას Laberinto Griego. მის პირველ წარმატებად კი ითვლება ბიგას ლუნას Jamón, jamón (1992).

პენელოპე კრუსის საერთაშორისო კარიერა უკავშირდება პედრო ალმოდოვარის ფილმს ყველაფერი დედაჩემის შესახებ. ამის შემდეგ მსახიობს იწვევენ ინგლისელი, ამერიკელი და ნორვეგიელი რეჟისორები.

2001 წელს იგი ტომ კრუზთან ერთად თამაშობს ფილმში ვანილის ცა. მათ შორის რომანი დაიწყება, რომელიც გაგრძელდება 2004 წლამდე.

2006 წლის კანის ფესტივალზე პენელოპე კრუზმა მიიღო პრიზი ქალის როლის საუკეთესო შესრულებისთვის პედრო ალმოდოვარის ფილმში სურვილი.